Lý do khiến một số người không bao giờ mắc Covid-19
Khi còn trẻ, Stephen Crohn chỉ có thể bất lực nhìn bạn của ông từng người một bắt đầu chết vì một căn bệnh không tên.
Khi bạn đời ông, vận động viên thể dục tên là Jerry Green, lâm bệnh nặng vô phương cứu chữa vào năm 1978 với căn bệnh mà chúng ta ngày nay gọi là Aids, Crohn đơn giản cho rằng ông sẽ là người kế tiếp.
Đột biến di truyền
Nhưng thay vào đó, trong khi Green bị mù và cơ thể hao mòn do bị virus HIV tàn phá thì Crohn vẫn hoàn toàn khỏe mạnh. Trong thập kỷ tiếp theo, hàng chục người bạn của ông và những người bạn đời khác cũng có số phận tương tự như Green.
Năm 1996, nhà miễn dịch học tên là Bill Paxton, vốn làm việc tại Trung tâm Nghiên cứu Aids Aaron Diamond ở New York, lúc đó đang tìm kiếm những người đồng tính nam có khả năng miễn nhiễm HIV rõ ràng, đã phát hiện ra lý do tại sao. Khi Paxton cố gắng làm lây nhiễm HIV vào bạch cầu của Crohn trong ống nghiệm, ông không thể làm được.
Mọi người phát hiện rằng Crohn có một đột biến di truyền – vốn chỉ xảy ra ở khoảng 1% dân số – ngăn không cho HIV gắn vào bề mặt bạch cầu của ông.
Trong thập kỷ sau đó, các nhà khoa học đã phát triển một loại thuốc kháng virus có tên là maraviroc, vốn có thể biến đổi phương pháp điều trị HIV bằng cách bắt chước hiệu ứng của đột biến này. Nó đã được chứng minh là rất quan trọng trong việc giúp kiểm soát virus ở những người bị nhiễm.
Khi Crohn qua đời vào năm 2013 ở tuổi 66, câu chuyện của ông đã để lại một di sản vượt ra ngoài phạm vi HIV.
Trong hai thập kỷ vừa qua, nó đã truyền cảm hứng cho một lĩnh vực y khoa hoàn toàn mới mà ở đó các nhà khoa học tìm cách xác định những người được gọi là ‘biệt lệ’ như Crohn, hoặc là có sức kháng cự, hoặc là dễ tổn thương một cách bất thường với bệnh tật, và sử dụng chúng làm cơ sở để tìm phương pháp điều trị.
Là một nhà di truyền học tại Trường Y Icahn ở New York, Jason Bobe đã dành phần lớn thập kỷ qua để nghiên cứu những người có đặc điểm bất thường về khả năng chống chọi bệnh tật, từ bệnh tim cho đến bệnh Lyme. Vì vậy, khi làn sóng Covid-19 đầu tiên ập đến, linh tính đầu tiên của ông là tự hỏi liệu có ai ngoài kia mà con virus này không thể lây nhiễm được hay không.
“Nó khiến tôi liên tưởng đến Stephen Crohn và cần phải tìm ra những biệt lệ này với trường hợp bệnh Covid,” ông nói.
Ý tưởng của Bobe là cố gắng tìm kiếm toàn bộ những gia đình có nhiều thế hệ mắc Covid-19 nặng, nhưng một cá nhân không có triệu chứng. “Việc có cả gia đình cùng nhiễm sẽ giúp dễ dàng hiểu được các yếu tố di truyền có ảnh hưởng và xác định các yếu tố di truyền đằng sau khả năng chống chọi,” ông nói.
Trước đây, xác định những gia đình như vậy có thể mất nhiều năm hoặc thậm chí hàng chục năm, nhưng thế giới kỹ thuật số hiện đại đem đến những cách tiếp cận không thể nào hình dung ra trong giai đoạn đỉnh điểm đại dịch HIV.
Kể từ tháng 6/2020, Bobe đã làm việc với điều phối viên của các nhóm Facebook dành cho bệnh nhân Covid-19 và thân nhân của họ, chẳng hạn như nhóm Survivor Corps, để cố gắng xác định các gia đình trong diện này.
Ông cũng đã tạo ra một nền tảng trực tuyến mà bất kỳ ai từng bị Covid-19 không triệu chứng đều có thể làm một khảo sát đánh giá mức độ phù hợp của họ để được đưa vào nghiên cứu về khả năng phục hồi Covid-19.
Giải mã trình tự gene
Trong những tháng tới, Bobe hy vọng sẽ giải trình tự gene của những người có dấu hiệu chống chọi được với Covid-19, để xem liệu có bất kỳ đột biến nào chung giữa họ mà dường như giúp họ không bị nhiễm virus hay không. Nếu có, việc này có thể khai mở cho các loại thuốc kháng virus có thể giúp bảo vệ trước cả Covid-19 và cả những đợt bùng phát virus corona trong tương lai.
Đã có một số manh mối. Các nhà nghiên cứu đã xác định mối liên hệ giữa nhóm máu O và nhóm máu rhesus âm tính và nguy cơ mắc bệnh nặng ít hơn.
Tuy nhiên, dù các nhà khoa học đã đặt giả thiết rằng một số nhóm máu nhất định có thể tự có kháng thể, có khả năng nhận ra một số khía cạnh của virus, nhưng bản chất chính xác của liên hệ này vẫn chưa rõ ràng.
Bobe không phải là khoa học gia duy nhất cố gắng phân tích xem điều gì khiến những ca biệt lệ Covid-19 trở nên đặc biệt.
Mayana Zatz, giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Bộ Gene Người tại Đại học São Paulo đã xác định được 100 cặp, trong đó một người nhiễm Covid-19 nhưng bạn đời của họ thì không.
Nhóm của bà hiện đang nghiên cứu những ca này với hy vọng xác định được các dấu hiệu di truyền giúp chống chọi virus.
“Ý tưởng là tìm hiểu lý do tại sao một số người bị phơi nhiễm trầm trọng trước virus nhưng không mắc bệnh Covid-19, vẫn âm tính và không có kháng thể,” bà nói. “Chúng tôi phát hiện ra rằng điều này rõ ràng tương đối phổ biến. Chúng tôi đã nhận được khoảng 1.000 email của những người nói rằng họ là những trường hợp như thế.”
Zatz cũng đang phân tích bộ gene của 12 người trên một trăm tuổi bị corona virus ảnh hưởng nhẹ, bao gồm cụ bà 114 tuổi ở Recife, người mà bà tin là người cao tuổi nhất thế giới đã bình phục từ Covid-19.
Mặc dù Covid-19 đặc biệt chết chóc đối với người già, những người cao tuổi có khả năng kháng bệnh mạnh mẽ có thể cung cấp manh mối về những phương cách mới giúp những người dễ tổn thương sống sót qua các đại dịch trong tương lai.
Nhưng trong khi những trường hợp có khả năng chống chịu đặc biệt gây chú ý đối với một số nhà di truyền học, thì những người khác lại quan tâm nhiều hơn đến những biệt lệ ở thái cực bên kia.
Trong vài tháng qua, nghiên cứu về những bệnh nhân này đã đem lại những hiểu biết quan trọng về lý do chính xác tại sao virus Sars-CoV-2 gây chết chóc đến vậy.
Gián đoạn hệ thống báo động của cơ thể
Mùa hè năm ngoái, Qian Zhang đến một cuộc hẹn khám răng. Nha sĩ hỏi cô: “Tại sao một số người mắc Covid-19 lại cần chăm sóc đặc biệt, trong khi em gái tôi cũng mắc nó nhưng thậm chí không hề biết nó bị dương tính?”
Là một nhà di truyền học làm việc tại Đại học Rockefeller, New York, đó là câu hỏi mà Zhang có đầy đủ hiểu biết để trả lời.
Trong 20 năm qua, các nhà khoa học tại Rockefeller đã khảo sát bộ gene người để tìm manh mối tại sao một số người không ngờ bị bệnh nặng khi bị nhiễm các virus phổ biến từ mụn giộp đến cúm. “Trong tất cả bệnh truyền nhiễm mà chúng tôi xem xét, luôn có thể có những ca biệt lệ bị rất nặng, vì họ có gene đột biến khiến họ dễ mắc bệnh,” bà Zhang cho biết.
Khi đại dịch Covid-19 bùng phát, người ta sớm nhận ra rằng những người cao tuổi, nhất là những người có bệnh nền, bị ảnh hưởng nhiều hơn các nhóm tuổi khác.
Nhưng các nhà khoa học ở Rockefeller lại quan tâm nhiều hơn đến những ca bất thường, chẳng hạn như những người 30 tuổi có vẻ khỏe mạnh nhưng cuối cùng lại thở máy.
Vào tháng 4, họ đã phát động dự án hợp tác quốc tế có tên là Nỗ lực Di truyền ở Người về Covid, hợp tác với các trường đại học và cơ sở y khoa từ Bỉ đến Đài Loan với mục tiêu xác định nguyên nhân.
Ngay khi dự án mới bắt đầu, Zhang đã nghĩ đến một thủ phạm.
Vào những năm 1960, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng các tế bào có một hệ thống báo động bên trong để cảnh báo phần còn lại của cơ thể khi nó bị một virus mới tấn công.
“Khi virus xâm nhập tế bào, tế bào bị nhiễm sẽ tạo ra protein được gọi là ‘interferon type một’, mà nó giải phóng ra ngoài tế bào,” Zhang giải thích.
“Tất cả các tế bào xung quanh đều nhận được tín hiệu đó và chúng dồn tất cả sức lực để chuẩn bị chống lại virus đó. Trường hợp bị nhiễm nghiêm trọng, tế bào sẽ tạo ra đủ lượng interferon type một để thải vào dòng máu đang lưu thông, và do đó, cả cơ thể biết nó đang bị tấn công.”
Nhưng đôi khi sai sót di truyền khiến cho hệ thống cảnh báo bị trục trặc.
Vào năm 2015, các nhà khoa học ở Rockefeller đã xác định các đột biến ở những người trẻ tuổi, khỏe mạnh vốn khiến họ bị viêm phổi nặng do cúm. Các đột biến có nghĩa là không có phản ứng interferon. “Nếu hệ thống báo động bị tắt, thì virus có thể lây lan và sinh sôi nhanh hơn nhiều trong cơ thể,” Zhang nói.
Phản kháng thể
Có vẻ như điều này cũng có vai trò trong việc khiến một số người dễ bị nhiễm Covid-19 đến không ngờ.
Một loạt các công trình khoa học được công bố vào tháng 9/2020 đã so sánh 987 ca biệt lệ – bệnh nhân Covid-19 bị viêm phổi nặng hoặc dưới 50 tuổi, hoặc trên 50 tuổi và không có thêm bất cứ bệnh chết người nào khác – cho đến những bệnh nhân không triệu chứng. Khoảng 3,5% trong số này có đột biến gene quan trọng khiến họ không thể tạo ra phản ứng interferon.
Khoảng 10% khác trong số này được phát hiện có kháng thể tự tấn công trong máu, được gọi là phản kháng thể tự động, vốn gắn vào bất kỳ protein interferon nào do tế bào giải phóng ra và loại chúng ra khỏi máu trước khi tín hiệu cảnh báo được phần còn lại của cơ thể nhận được.
Theo Ignacio Sanz, chuyên gia về miễn dịch học tại Đại học Emory, điều này xác nhận các phát hiện khác vốn cho thấy phản kháng thể có vai trò quan trọng trong các ca Covid-19 nghiêm trọng bằng cách đóng băng khả năng tự bảo vệ trước virus của cơ thể. “Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy số lượng đáng kể bệnh nhân bệnh nặng tạo ra lượng và loại phản kháng thể nhiều bất thường,” ông nói.
Các nhà khoa học ở Rockefeller hiện muốn sử dụng thông tin này để truy tìm những người có thể dễ bị tổn thương không nhìn thấy được trước Covid-19, cũng như các virus đường hô hấp khác như cúm mùa hoặc đại dịch virus corona mới.
Zhang giải thích rằng bất kỳ ai được biết là có đột biến gene làm suy giảm phản ứng interferon của họ đều có thể được điều trị bằng interferon type một, hoặc như là các để phòng bệnh hoặc trong giai đoạn mới bị nhiễm.
“Kể từ khi thực hiện nghiên cứu, này chúng tôi đã có ba bệnh nhân ở Paris, vốn đã biết họ có những đột biến này,” bà nói. “Sau khi xét nghiệm dương tính với Covid-19, họ được tiêm interferon và cả ba đều cho kết quả rất tốt. Không có bệnh nặng.”
Họ cũng đang hợp tác với các ngân hàng máu trên toàn cầu để thử xác định mức độ phổ biến thật sự của phản kháng thể chống interferon loại một trong dân số nói chung.
Nếu có tỷ lệ phần trăm đáng kể, thì các xét nghiệm sẽ được xây dựng để sàng lọc mọi người để xác định liệu họ có nguy cơ bị lây nhiễm virus cao hơn nhiều mà họ không biết hay không.
“Chúng tôi cần tìm hiểu xem có bao nhiêu người đang có phản kháng thể này trong người,” bà Zhang nói. “Bởi vì nhiều người trong nghiên cứu của chúng tôi trông hoàn toàn bình thường và không bị bệnh gì khác, cho đến khi bị Covid.”
Các gene về khả năng nhiễm bệnh
Nhưng các phản kháng thể và đột biến chặn interferon trực tiếp dường như chỉ chiếm khoảng 14% bệnh nhân đặc biệt dễ tổn thương.
Đối với 86% còn lại, các nhà di truyền học tin rằng mức độ dễ tổn thương của họ xuất phát từ mạng lưới tương tác di truyền, vốn ảnh hưởng họ trực tiếp khi virus tấn công.
“Chỉ một số ít người bị bệnh nặng vì họ bị đột biến ở một gene chính,” ông Alessandra Renieri, giáo sư di truyền y khoa tại Đại học Siena, cho biết. “Đa số các bệnh nhân đang theo một mô hình phức tạp hơn, trong đó nhiều gene cùng hợp tác với nhau, dẫn đến khả năng mắc Covid-19 nặng.”
Để thử phân tích điều này, các nhà khoa học tại Đại học Edinburgh đã nghiên cứu bộ gene của 2.700 bệnh nhân được chăm sóc đặc biệt trên khắp nước Anh và so sánh chúng với bộ gene của những tình nguyện viên khỏe mạnh.
Họ phát hiện rằng những người dễ bị nhiễm Covid-19 có 5 gene – liên quan đến phản ứng interferon và khả năng dễ bị viêm phổi – có mức hoạt động hoặc là nhiều hơn, hoặc là ít hơn rõ rệt so với dân số nói chung.
“Sự kết hợp này có nghĩa là virus có thể lây lan dễ dàng hơn trong cơ thể và hậu quả là nó có thể gây tổn thương phổi nhiều hơn,” Erola Pairo-Castineira, một trong những nhà di truyền học dẫn đầu nghiên cứu này cho biết.
Các nhà khoa học ở cả Rockefeller và Edinburgh hiện đang hướng đến thực hiện các nghiên cứu thậm chí lớn hơn về trên bệnh nhân đã chứng tỏ họ đặc biệt dễ tổn thương với Covid-19, để tìm cách xác định thêm các manh mối di truyền liên quan đến lý do virus có thể tấn công người khỏe mạnh.
Điều này có thể giải thích tại sao những người có nhóm máu A dường như có nguy cơ mắc bệnh nặng cao hơn.
Nghiên cứu các bệnh nhân Covid-19 biệt lệ cũng giúp đem đến hiểu biết về những bí ẩn lớn khác của đại dịch, chẳng hạn như lý do tại sao nam rõ ràng dễ tổn thương hơn nữ.
“Những nghiên cứu này đã giúp chúng tôi biết một chút về điều đó,” Renieri nói. “Chúng cho chúng ta thấy phản ứng interferon quan trọng như thế nào. Điều này là thú vị bởi vì sau tuổi dậy thì, nồng độ testosterone ở nam giới tăng lên và testosterone có thể làm giảm tất cả các gên interferon. Vì vậy, đối với nam giới đã bị khiếm khuyết sẵn ở các gene này, điều này sẽ càng khiến họ dễ bị tổn thương hơn nữa trước virus.”
Với điều này trong đầu, nghiên cứu của Zatz về những người trăm tuổi kháng Covid-19 không chỉ tập trung vào virus Sars-CoV-2 mà còn cả các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp khác.
Nhóm của bà đang sử dụng tế bào gốc để chuyển đổi mẫu máu của những người trăm tuổi này thành mô phổi, sau đó họ sẽ lây cho mô phổi này nhiều virus khác trong phòng thí nghiệm để xem liệu các đột biến gene của họ có thể bảo vệ trước những bệnh truyền nhiễm này hay không.
Nếu được, thì điều này có thể tạo ra các loại thuốc kháng virus hoàn toàn mới, giống như nghiên cứu về tế bào bạch cầu của Stephen Crohn những năm trước đây. (BBC)
